编审专家：
于晓敏 首都医科大学附属北京朝阳医院 感染科 副主任医师
2020年3月3日，中国科学院主办的National Science Review刊发了一篇题为On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2（论SARS-CoV-2的起源和持续进化）的论文，通讯作者为北京大学生命科学学院生物信息中心研究员陆剑和中国科学院上海巴斯德研究所研究员崔杰。
此文一出，即有报道称“新冠病毒已于近期产生了149个突变点，并演化出了两个亚型，分别是L亚型和S亚型。”报道一出，引起了公众广泛担忧：病毒变异能力这么强，还会演化，是否能有效控制？然而通读文章就能发现，论文虽然说明了病毒有149个突变点，有两种分型，但结论并不是像报道中所言。论文甚至专门指出，目前并不清楚S型进化到L型，是发生在人类还是中间宿主身上（it is currently unclear whether L type evolved from the S type in humans or in the intermediate hosts）。也就是说，目前还不确定这种演化是什么时候发生的。
事实上，病毒作为一种结构简单的微生物，在外界环境（包括人体和自然环境）的影响下可能发生基因突变。有的情况下，基因突变后病毒并不会产生变化，这种突变就没有意义。而有些情况下，基因突变后，病毒也会产生一些变化，但这种方向是随机的，又要接受环境的筛选，不能适应环境的病毒就会逐渐走向消亡。
论文中关于突变是怎么说的？
研究团队共收集了103份样本，在对基因序列进行比对之后，总共发现了149个突变位点，其中有43个同义突变（病毒不产生变化），83个非同义突变（病毒产生变化），2个突变为了终止密码子（也会使病毒产生变化，无法正常编码某些蛋白质）。
论文指出，发现的突变中，大多数是单个位点突变，说明是最近发生或种群增长（Most derived mutations were singletons indicating either a recent origin or population growth）。也就是说，研究人员也没有完全确定是近期发生的突变。结合疫情暴发的态势，也可能与种群增长有关。
L型和S型是怎么回事？
L型和S型实际上来自于研究团队对于呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）可能重组的研究。
病毒不仅仅有点突变一种形式，它也可能与其他病毒交换基因片段，进行重组。研究团队也探索了SARS-CoV-2之间是否会重组。
但是大多数突变的频率都非常低，研究团队没有发现SARS-CoV-2病毒株之间的重组。
虽然如此，研究团队还是发现了两个位点的SNP（Single Nucleotide Polymorphism，单核苷酸多态性）有明显联系：在103个样本中，101个都表现出与这两个SNP的完全联系。根据位点不同，其中72株被定义为L型，29株被定义为S型。
由此，研究团队将SARS-CoV-2分为两种主要类型，L型（占多数，约70%）和S型（占少数，约30%）。
L型和S型相比有什么特点？
从演化过程上来看，研究通过将SARS-CoV-2和其他高度相关的病毒，进行基因组比对，发现占少数的S型是SARS-CoV-2更古老的类型。
L型虽然由S型派生而来，但它比S型更加流行，说明L型传播得更快。进一步研究发现，L型的衍生突变数量明显比S型多。文章提出，L型传播或在人体内复制更快，导致它能获得更多的突变。这一结论显示，L型可能由于更强传播性和（或）更快的复制效率，从而比S型更具侵略性。
文章还进一步说明了两种类型的时空分布差异。从武汉分离的27株病毒中，26株为L型，只有1株为S型。而在武汉之外分离的其他73株病毒中，45株为L型，28株为S型。也就是说，在武汉，L型更为流行。
从时间上看，2020年1月7日前分离的26株全部来自武汉，而2020年1月7日分离的74株中，只有1株来自武汉，其他的来自武汉之外的地区。也就是说，在2020年1月7日前，L型更流行。
此外文章还发现了可能存在两种类型病毒混合感染的患者，但也不能排除是新的突变。
既然L型更具侵略性，为什么在武汉之外的地区流行度反而降低了？
文章提出了一种可能的解释：中国政府采取了迅速而全面的防控措施。这种人为干预因素给L型施加了巨大的选择压力，而S型可能所受的选择压力更小，导致其占比升高。
但文章也指出，这种分析建立在十分零散的样本分析之上，需要更全面的研究来证实他们的猜想。
文章还有其他什么发现？
实际上，整个论文围绕着SARS-CoV-2起源和进化展开。研究人员从纷繁的病毒库中抽丝剥茧，找到了SARS-CoV-2起源和进化的可能路径。
文章最初研究了SARS-CoV-2与人SARS-CoV、4种蝙蝠SARSr-CoV（SARS-related coronaviruses）、1种从广东得到的穿山甲SARSr-CoV、6种从广西得到的穿山甲SARSr-CoV。发现SARS-CoV-2与一种从云南收集到的蝙蝠SARSr-CoV有96.2%的相似性，同SARS-CoV有大约79%的相似性。
但此前其他研究发现，SARS-CoV-2和SARS-CoV使用同样的受体感染人体细胞。会不会是两种病毒发生了重组，SARS-CoV的部分基因重组到了SARS-CoV-2？
答案是否定的。
这两种病毒用于结合细胞膜的刺突应该有相同或相似的序列或结构，但研究人员发现这两种病毒之间，6个关键氨基酸中有5个不一致；从3D结构分析看，SARS-CoV-2的结合效率比SARS-CoV高。这否定了SARS-CoV重组的可能。
与此同时，研究发现从广东穿山甲样本上获取的SARSr-CoV，6个关键氨基酸与SARS-CoV-2相同。即便是相似度最高的蝙蝠SARSr-CoV，这6个氨基酸中也只有1个与SARS-CoV-2相同。
那么是否有可能是广东穿山甲的SARSr-CoV与SARS-CoV-2近期发生了重组呢？
答案依然是否定的！
如果两者近期发生了重组，那么基因序列应该是很相似的。但是研究人员通过分析研究序列发现，如果是发生了重组，这两个序列重组发生的时间是在19.8～55.4年之前。这也否定了“近期重组”的可能性。
因此，研究团队推断，在刺突相关序列种的高突变率和强大的自然选择而不是必然重组之下，两个病毒出现了相似的进化结果。
这一结论同香港大学管轶教授和广西医科大学胡艳玲教授此前发表的论文推测基本一致，该论文倾向认为，穿山甲冠状病毒和SARS-CoV-2在结合细胞受体方面相似，是趋同进化（环境等相似导致进化方向相似）的结果。
除了探讨了病毒起源等问题，文章也指出了目前研究的不足之处。比如还不清楚S型和L型是在人体还是中间宿主中发生了演化，也不清楚L型和S型相比哪一个毒力更强。因此，当前研究的发现强烈支持尽快进行进一步全面的，结合基因数据、流行病学数据、新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease-19，COVID-19）患者临床症状记录表的研究。
总结起来，研究认为SARS-CoV-2是突变和自然选择的结果，并没有与其他病毒发生重组。同时，它可被人为地分为L型和S型，S型更为古老，L型由S型派生而来，但更具有侵略性。虽然不清楚这种派生是发生在什么时候，也不清楚哪一种毒力更强，但全面有效的防控措施遏制了L型扩散的势头，S型比例增高。
还需要继续深入研究两种类型的临床症状等区别，为更加精准、有效地采取防控措施提供支持和参考。
参考文献
1.Xiaolu Tang， Changcheng Wu，Xiang Li，et al. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. National Science Review.2020. https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036
2.https://doi.org/10.1101/2020.02.13.945485
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