随着“精准医疗”的深化，基因测序在准确性、速度和成本方面都有了新的突破，逐渐成为科技医疗领域备受瞩目的话题，也越来越受到业界认可，不断推动生命科学、基因组学和分子诊断的进步，让我们的生命更有保障。
近日，由长城会和中关村管委会打造的创新创业教育课程——中关村国际大讲堂专题讲座开讲！大讲堂第五讲邀请了北京希望组生物科技有限公司CEO汪德鹏，为大家讲解生物医药这个课题。课堂上，汪德鹏老师在科普的基础之上，为大家深入浅出地讲解了基因测序进化的技术路径，剖析基因测序的产业机会，结合中国本土发展情况，对未来发展趋势提出了自己的看法。
北京希望组生物科技有限公司CEO汪德鹏
讲座老师：
汪德鹏，毕业于北京大学生命科学学院，曾任华大基因总部营销总监，2000年开始从事一代测序技术应用，2007年开始从事二代测序技术应用，2011年创立中国首家三代测序服务公司（武汉未来组），2014年创立中国首家三代测序精准医学公司（北京希望组），全程参与和推动了三代测序产业化。
在本文中，将为大家分享本次专题讲座的精华笔记。以下，enjoy：
基因测序行业在全世界都是非常引人瞩目的，最近也陆陆续续有一些大的企业引起关注。我今天所讲的是四大部分，第一简单介绍一下什么是基因组，这个部分是科普的，第二个是基因测序技术的进化路径，第三个是基因测序的产业机会，最后是这个行业在中国的发展情况以及未来的发展趋势。
一、什么是基因组
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人体有很多细胞，各不相同，但所有细胞有一个共通，即它的编码信息来自于同一个受精卵。受精卵中的染色体包含着一个人的全部生命信息，可以把它当成小的数据库，数据库里面有很多信息DNA，DNA有很多的组合方式，最显微的就是我们可以看到双螺旋结构。1953年沃森、克里克在英国剑桥提出DNA分子的双螺旋结构模型，开启了一门崭新的学科，叫分子生物学。
人体细胞里面有23对染色体，人的23对染色体里面包含各种各样的基因，有一对是决定我们性别的，就是X和Y，女性是两条X，男性是一条X，一条Y。我们每个人的染色体有一半是来自母亲，一半来自父亲，共包含了2万多个基因。
这23对染色体的数量，其实是一个华人发现确定的，1956年美籍华裔遗传学家Joe Hin Tjio通过显微镜看到染色体的数量，以及看到染色体上面有哪些大的缺失，这开启了生命科学里面非常重要的学科，细胞遗传学。
46条23对染色体就仿佛针对单个个体的23本书，而这23本书里究竟都有什么东西？我们要把这23本书里面的密码全部搞懂，非常非常的困难。1990年，美国启动了人类基因组计划，试图揭开组成人体的2.5万个基因30亿个碱基对的秘密。这项计划面临的一项重大挑战就是成本，预算达30亿美元，总耗时15年的时间。
英国生物化学家桑格尔(Frederick Sanger)在1958年凭借开创蛋白质测序领域，测定胰岛素氨基酸序列而首次获诺贝尔化学奖，之后在1980年因发明测定DNA序列的方法再次获奖。2000年，Graig Venter和Francis Coliins两个人一起发表了人类基因组计划草图，当时的我正在北京顺义后沙峪华大基因，做人类基因组相关的具体产业化。
科学的早期其实是非常艰难的，人类首次对于遗传密码的解读是通过世界各地各种数据汇聚起来才最终完成的。到2008年二代测序技术开始应用，当时深圳市政府有意愿投资基因产业，华大基因因此从北京迁到深圳，并完成了全球第一例中国人标准基因组序列图谱“炎黄一号”，而这个时候的测序成本大概在1500万人民币，机器不间断测试，耗力几百人。成效不错，发表在了《自然》杂志上，并作为封面文章。我们人类的基因组信息封锁在“消防栓”里面，要把这个“消防栓”打破，你的生命之锤在你的手里，把信息解读以后，你能真正知道自己生命的编码，这是开启了个人基因组时代，以后每个人都要解码自己的基因。
我当时不太会技术，看别人做得很好，我就不停地学习。到2014年，我在武汉创业，我们发起了“华夏一号”三代测序项目，我只是想做一些新的东西，是我们联合国内国际的专家一起完成的。
我们用三代测序做基因组的时候，原来除了一些小的变化以外，整个测序上有很多修改，这些变化是传统技术没有办法检测的。发现基因组的结构变异，我们开始崭新的生物医学历程，这是我们在做的事情。
前面讲的算是科普，首先回答什么是基因组，我们每一个人的每一个细胞里面都有46本书，23本来自母亲，23本来自父亲，46本书里面有2万多个小程序，有的功能搞明白了，有的功能还不知道，有很多程序你都没有用过。血红蛋白里面的α、β、γ，α是在非常小的胚胎里表达，β是稍微大一点的胎儿，γ可能就是成年人，人真的是很神奇，这些小程序按照不同的时空进行运转调控。
以上这些内容使我们能够了解，人的基因组，或者基因这个事情，有两个很本质的特征，第一个是序列，整个双螺旋相当于一个梯子，每个楼梯都包含了不同的代码，跟计算机的0101代码是一样的。IT是二进制代码，生命基因测序是四进制代码。
我们为了要解读这46本书，最初的工具是显微镜，开启了医学遗传学，双螺旋结构被发现以后就开启了分子生物学，做人的基因组计划，有了基因测序技术，又开启了所谓叫基因组学，或者现在应用到医学里面的一个分支，叫“精准医学”。
二、基因测序进化的技术路径
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1986年第一台商用基因测序仪Prism370A诞生，1995年第一台毛细管电泳测序仪Prism310（ABI），是一代测序平台。2011年美国太平洋生物，2015年英国Oxford Nanopore均有代表性产品问世。中国有能力真正生产测序仪是在2017年，华大基因一亿多收购了美国硅谷的一家公司，随后投入四五十亿人民币做研发。华大基因最近推出了一个非常不错的机器叫MGISEQ-T7。
在基因测序行业目前发展到这三个，一代测序、二代测序、三代测序。一代测序在医院里面也有，我相信大家可能没做过，做亲子鉴定就是用一代测序。二代测序主要还是在科研，最近几年才开始进入到临床市场。
早期，研究一个人类基因组的成本是30亿美元。十几年来，基因测序的成本逐渐降低，远远超过了摩尔定律，意味着基因测序的数据产生和积累是一个非常大的曲线，基因测序行业天然是大数据行业。第一个特点它其实是一个序列，第二它是一个数字信号。在基因测序行业有一个非常关键的基础叫生物信息学，生物信息学就是从特别大的数据里面找到病人致病的原因，或者找到基因组里面的这些片段有什么功能，生物信息学成为所有组学研究的标准工具。
在基因组学时代就是两个工具，一个是测序，相当于以前的显微镜，这是工具带来的机会，另外一个是生物信息学，数据太多了，全是密密麻麻的，这是我们行业跟别的行业不一样的地方，带来的直接挑战就非常大。
1、三代测序受到资本市场热切关注
全世界目前真正可以量产二代测序仪的是一个美国公司叫illumina，目前的市值在400亿美元。三代测序平台全世界目前有两家公司，一家是太平洋生物，在Facebook总部旁边，太平洋生物公司从2005年创立，一直到现在还每年亏损，2018年11月以总价12亿美元被行业巨头Illumina收购。另外一个是ONT（Oxford Nanopore Technologies），在牛津大学的旁边。2018年3月融资1亿英镑，总估值15亿英镑。真正要做一个特别前沿的技术创新，其实是需要时间，需要成本，不是那么简单和容易的。华大基因是中国企业，最近跌到了200多亿人民币，经常得到大家的批评，实际是一家不错的公司，做技术没问题。
2、三代测序已经可以达到二代测序的最高通量
我们现在手里的这台PromethION 48是ONT公司的明星测序仪005号，创造过三代测序通量的世界纪录， 96个小时共产生7.6T的数据，这对我们提出了很大的挑战。我们直接跟华为云合作，专门搭建一个平台把数据以每秒钟5G的速度上传，阿里云我们同时也在用。这意味着这是一个数据负荷特别大，信息量特别大的行业。我估计后面人工智能是天然要承担这个事的。我们希望最后有一个集中的数据库，有一个分布的数据中心，把边缘社区的数据采集上来，中国很有可能在这个领域处在全世界的前列。
3、三代测序分辨率及检测范围有其不可替代的价值
为什么我们要用三代测序？与二代测序、aCGH、FISH、CMA、核型分析等其他诊断技术相比较，三代测序可以有效检测50bp-50Mbp范围的基因组变异，成为真正解决全部基因组变异的候选技术。通俗来讲，二代测序有一定问题，二代测序的读长范围是150个碱基，三代测序从第一个碱基一直到100万个碱基都可以检出来。如果我们把二代测序比喻成一根火柴棍，三代测序仪就是很长很长的棍子，我们去检测基因组信息的时候，能得到非常完整的信息。
4、三代测序已经基本与二代测序成本相当
人类基因组测序平均测序产量至今年底为：100Gb左右，平均成本降至¥60/Gb以下，直追二代测序最低成本。三代测序的成本降低的非常快，从去年到今年，我们的成本下降了10倍，这个成本还会持续下降。以前大型的测序仪要100万美元，而现在这个小的机器仅仅1000美元，这个就相当于你买一个手机的价格，这个带来的变化会非常大，我们获得数据，获得信息的成本在急剧地趋近于零。
5、三代测序（ONT）才是真正的临床级应用技术
二代测序精准诊断应用整体上是一个中心化商业模式，医院很难真正自己开展，ONT将完全打破这种局面，形成中心化与去中心化结合的方式，真正将测序技术普及到医疗机构，甚至可以下沉到社区医院及乡镇卫生院，从而成为真正的临床级产品。也就是说，跟大型二代测序仪来比较，三代便携型测序仪则很有可能普及到每一个医院，每一个家庭。在每一个地方，每一个时间都可以检测，都可以把数据信息读取出来。
6、三代测序从补充到主流
三代测序解决了单碱基准确度问题，可以检测SNP后，将在各个应用领域全面的渗透甚至是取代二代测序，甚至在遗传病诊断、科技服务、肿瘤诊断、微生物诊断等领域有望大幅度替代二代测序，成为主流的技术平台。
一个行业总有这么个发展过程，三代测序方便、便宜，测序速度快，这样的转化有点相当于一个功能机和智能机的转化。诺基亚有一句著名的话，“我们并没有做错什么,但不知为什么,我们输了”，至少手机业务这块是失败了。今后以基因的数据来获得应用的能力也是同样的，也将面临升级换代，革命性变化的过程。
三、基因测序产业机会
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在这个领域，全世界就那么几家公司，主要集中在英国和美国，中国侥幸收购一个公司以后，让华大基因成为二代测序的公司。
这个行业里面带来的机会很大，可能会越来越多的跟每个人关联。基因测序已经在精准诊断领域全面拓展，现在比较成熟的有以下几个领域：
1.肿瘤检测
我们非常惊讶地发现有很多白血病病人可以活很久，基本上接近被根治了，北大一个校友不幸得了白血病，应该叫慢性粒细胞白血病，不间断地吃药，逐渐这个病变成了慢性病。后来他建立了一个“阳光骨髓库”专门做公益，最近做得很好。
肿瘤也是这样，近些年有一些新的免疫治疗，肿瘤好像越来越趋近于变成一个可治疗的病。找到这些肿瘤是什么变异类型，适合哪种药，不要因为用错药而给自己带来麻烦，这就变成了一个精准医学，精准地诊断出病因，精准地给药。
精准医学的核心之一是基因诊断，以基因组、转录组、蛋白组、代谢组等各种各样的数据进行分析，我相信有一天人工智能会在这里面产生很大的作用。在美国好几个市值高的大公司，他们也在做这样的工作，基本上大部分的工作还是基于二代测序。
2.遗传病检测
在二代测序之前，遗传病基本上不能被诊断，也没有办法治疗。现在遗传病有4000多种已经知道基因原因的遗传病，能够治疗的遗传病可能只有100多种，况且药物也相当昂贵。以前，我们基本上判定那些得了遗传病的病人是不能生小孩儿的，甚至不能结婚。
其实不是这样，我们可以找到真正的原因，至少从技术上是可行的，这可能会带来很大的改变，未来大家对遗传病病人没有基因上的歧视，他们也有生育的权利。要找到这个基因，在下一代家族生育做一些处理，甚至为这些遗传病病人带来的治疗机会其实是有的。二代基因测序已经有非常大的进步，但是只能诊断30-50%的病人，70%还是不知道。我们又开始新一代的遗传病攻坚。
3.辅助生殖
例如有一些反复流产不知道是什么原因，可以通过检测找到蛛丝马迹。
4.微生物检测
有特别多好玩的东西，比方说有人长得很帅但有口臭，有人皮肤分泌油脂很严重，甚至脱发，我们可以找到解决的方案，搞不好可以找到脱发的原因，只是没有人做过。
我想有一些产业应用其实是很简单，就是没人做，意味着新领域的机会太多，如果不是跨学科的人，有时候很难想。
二代基因检测会有一些问题，检测结构变异不够准确，为什么遗传性的疾病到现在为止检测率还那么低？
第一，重复序列。人类基因组50%以上区域为重复序列，真正编码蛋白区域只占1.5%。二代测序技术无法可靠鉴定重复序列区的变异。
第二，结构变异。重复序列导致的非等位同源重组是产生结构变异的重要机制。二代测序技术无法可靠鉴定结构变异。
第三，GC富集区。第二代测序技术存在GC bias，难以覆盖到一些GC富集区域（人类基因组平均GC含量41%）。
像肝癌HBV病毒的插入，宫颈癌是HPV病毒的插入，这才是我们用所谓的三代测序，我们去做更完整的序列信息检测，这是一个机会。人的基因组上有11% Alu ~300bp, 17% L1 ~6Kb。
说在最后
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我2011年离开华大搬家到武汉，创立了武汉未来组，2012年我看到了三代测序的机会，2014年在北京成立了希望组，原因很简单，我们觉得这里有很多机会来改变精准医学。2016年得到了经纬中国、赛富投资、清科资本的A轮投资，2017年得到远毅资本、昌发展、经纬中国B轮，先后成为全球最大PacBio测序中心及纳米孔测序中心，并成为世界首家三代测序遗传病诊断公司。今年4月18日北京希望组与Oxford Nanopore建立战略合作联盟，共同构建大规模Nanopore测序平台，预计三年内完成10万人Nanopore长读长人类基因组测序dbSV-100K。
有一个问题要回答，我们的价值在哪？
我们自主开发 NextDenovo / NextGraph / NextPolish系列算法，我们的最新目标就是做人类基因组完成图，甚至在个人参考基因组测序领域，一路探索。
什么意思呢？我们看肿瘤病人，实际上他的基因跟他早年的基因有差异了。每一个新生宝宝，可以建立一个数据库，以后就是作为原始的密码，随着生命的成长密码就会变，30岁50岁的时候就可以看他哪些变了，哪些会致病。
在整个人类基因组上。我们以为这是很漂亮的46本书，实际上里面充满了各种遗迹，这些遗迹是几十亿年生命进化过程中保留下来的，很多看起来是垃圾，但其实也是有用的。
我们希望能够做到的是：科学的边界，技术的极限，伦理的底线，人文的关怀。我们是在推动科技的边界向前走，我们把全世界这个领域最好的技术应用于我们。我们每一分钱都要干净，多做一些公益的事情，我们要用我们的激情、远见和创新把未来创造出来，而不是在那里等待。
我今天给大家讲到这里，谢谢。
*文章为作者独立观点，不代表长城会立场。中关村大讲堂课程回顾：
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